Биологически активные природные соединения

Алкалоиды и их синтетические аналоги

Алкалоиды – органические вещества растительного происхождения, обладающие основным характером, в основе строения которых лежат азотсодержащие гетероциклические ядра.

Alcal – щелочь, eidos – подобный, т. е. алкалоид – подобный щелочи.

Наиболее богаты алкалоидами растения семейства маковых, лютиковых и бобовых. Содержание алкалоидов в растениях обычно не превышает десятых долей процента, лишь хинное дерево содержит до 15% алкалоидов.

Среди алкалоидов находится очень много ценных лекарственных препаратов, либо исходных продуктов для синтеза лекарств.

Обычно алкалоиды в растениях находятся в виде солей органических кислот – яблочная, янтарная, лимонная и т. д., реже – солей неорганических кислот – серная, фосфорная.

Большинство алкалоидов – третичные амины, способные образовывать четвертичные соли подобно солям аммония.

Реакции атропина с альдегидам

Свойства и способы получения алкалоидов

Алкалоиды – слабые основания, Кв для самого сильного основания – кодеина – Кв = 10-7. Самый слабый – кофеин - Кв = 4 . 10-14.

Основания алкалоидов – твердые кристаллические вещества, бесцветные, горького вкуса, обычно без запаха. Большинство – оптически активны. Алкалоиды основания – плохо растворимы в воде, но хорошо в органических растворителях – бензоле, спирте, хлороформе и др.

Соли алкалоидов – наоборот – хорошо растворимы в воде и плохо в органических растворителях, за исключением спирта, особенно при нагревании.

Однако имеются исключения: так, алкалоиды основания – кофеин, эфедрин – хорошо растворимы в воде. А с другой стороны, хлористоводородные соли кокаина, лобелина хорошо растворимы в хлороформе.

Методы выделения из растительного сырья

2 метода: выделение в виде солей и в виде оснований.

1) Выделение в виде солей: растительное сырье обрабатывают водой и спиртом, подкисленным виннокаменной кислотой. После такой обработки все соли алкалоидов переходят в кислую вытяжку в виде солей виннокаменной кислоты.

2) Выделение в виде оснований: сырье предварительно обрабатывают раствором щелочей, обычно слабых (NH4OH, NaHCO3), так как сильные щелочи могут разрушить некоторые алкалоиды. После обработки алкал-основания экстрагируют органическим растворителем – бензол, дихлорэтан, хлороформ.

Очистку суммы алкалоидов от сопутствующих примесей производят последовательно, переводя соли в основания (подщелачивая и экстрагируя растворителем) и основания в соли (добавляя в растворитель кислоту, и соли переходят в водно-кислый слой). Процесс повторяют несколько раз.

Для разделения суммы алкалоидов на индивидуальные вещества используют различные физико-химические методы, в основном адсорбционные – хроматографические, а также основанные на различиях в константах диссоциации алкалоидов.

Наиболее часто применяют колоночную хроматографию, в качестве наполнителя – Al2O3, силикагель, активированный уголь, ионообменные вещ. Применяют электрофорез и др.

Классификация алкалоидов

В основу положено строение углеродно-азотистого скелета молекулы алкалоида. Делятся на 9 групп (применяемые в медицинской практике):

1. Производные пиридина и пиперидина

Качественные реакции атропина

лобелин , никотин, хинолизин

2. Производные тропана (атропин, кокаин)

Качественные реакции атропина

– конденсированная бициклическая система, образованная пирролидином (А) и пиперидином.

3. Производные хинолина (хинин)

Реакции атропина с альдегидам

4. Производные изохинолина (опиатные алкалоиды)

Качественные реакции атропина

5. Производные индола (стрихнин)

Качественные реакции атропина

6. Производные имидазола (пилокарпин)

Реакции атропина с альдегидам

7. Производные пурина (кофеин) – продукт конденсации пиримидина и имидазола.

Качественные реакции атропина

8. Производные 1-метилпирролизидина (платифиллин)

Качественные реакции атропина

9. Ациклические алкалоиды и алкалоиды с экзоциклическим атомом азота (эфедрин, колхицин).

Качественное определение алкалоидов

Рассмотрим только общие реакции на алкалоиды. Обычно применяют 2 типа реакций: 1) общие – групповые реакции, присущие целой группе алкалоидов; 2) частичные – специфичные для определенного алкалоида, обусловленные определенными свойствами данного вещества – наличием тех или иных функциональных групп.

Общие реакции основаны на способности алкалоидов как оснований давать простые или комплексные соли с кислотами, тяжелыми металлами, комплексными йодидами. Продукты взаимодействия этих соединений с алкалоидами, как правило, нерастворимы в воде, поэтому такие реактивы называются осадительными. Наиболее часто употребляемые – осадительные реактивы.

1) Раствор I2 в KI – комплекс KI3 (реактив Бушарда, Вагнера, Люголя – разное соотношение I2 и KI). С подкисленным водным раствором солей алкалоидов – бурый осадок.

2) Реактив Майера – раствор йодида Hg в KI:

HgI2 + 2KI Реакции атропина с альдегидам K2HgI4

3) Реактив Драгендорфа – раствор

BiI3 + KI Качественные реакции атропина KBiI4

4) Фосфорно-молибденовая кислота (реактив Зоннейштейна)

H3PO4 . 12MoO3 . 2H2O -

- аморфные осадки желтоватого цвета, затем вследствие восстановления молибденовой кислоты приобретают синее и зеленое окрашивание.

загрузка...

5) Фосфорно-вольфрамовая кислота (реактив Шейблера)

H3PO4 . 12WO3 . 2H2O -

- со всеми алкалоидами – белые аморфные осадки.

6) Пикриновая кислота – образует с алкалоидами пикраты – осадки желтого цвета.

Производные тропана и их синтетические аналоги

В основе лежит ядро тропана – представляет собой конденсированную бициклическую систему, образованную пирролидином (А) и пиперидином (В):

Качественные реакции атропина

К алкалоидам этой группы относятся ценнейшие лекарственные вещества: атропин, скополамин, кокаин и др.

Алкалоиды производные тропана делятся на 2 группы: группа атропина и группа кокаина.

Группа атропина

Основными препаратами являются: Aтропин (рацемический алкалоид) Atropini sulfas . H2O, его левовращающий изомер (L) – Гиосциамин Hyoscyamus niger . 3H2O, и Скополамин Scopolomini hydrobromidum. Распространены в белене, белладонне (красавка), дурмане.

Атропин и гиосциамин – сложные эфиры спирта тропина и оптически активной троповой кислоты. Скополамин – скопин (наличие кислородного мостика в положении 6, 7) и троповая кислота.

Реакции атропина с альдегидам

тропин скопин троповая кислота

(б-фенил-в-оксипропионовая кислота) -

- имеет асимметричный углеродный атом, ни одной оси асимметрии, т. е. 2 оптических изомера (L, D). Гиосциамин и скополамин – L – изомеры. Атропин – рацемат.

Добывают в основном из белладонны (красавки) – в ней в основном присутствуют L – изомеры. После экстракции и очистки суммы алкалоидов их обрабатывают Na2CO3 и раствором NH3 и извлекают хлороформом, после этого концентрируют и нагревают до 114-116оС – L – гиосциамин превращается в рацемат – атропин. Из оставшихся маточных растворов выделяют скополамин.

Строение атропина было доказано в 1801 г. Вильштеттором. Синтез атропина впервые был осуществлен Робинсоном в 1917 г. Этот синтез применяют и до сих пор.

Синтез

Из янтарного альдегида, метиламина и ацетона – конденсация

* - янтарный альдегид

** - тропинон

*** - тропин

^^ - D, L – троповая кислота

^^^ - атропин или гиосциамин

Качественные реакции атропина

Синтез Робинсона имел скорее теоретическое значение для доказательства строения атропина из-за недоступности янтарного альдегида. В настоящее время его легко синтезируют из фурана:

Фуран окисляют (его связи почти двойные – слабый ароматик) Br2 или Cl2 в присутствии абсолютного C2H5OH. Дальше раскрывают цепи (восстанавливают) и отщепляют 2C2H5OH – получают янтарный альдегид.

Потребность в скополамине удовлетворяется получением его из растительного сырья.

Свойства, качественные, количественные реакции

Атропин и скополамин – довольно сильные третичные основания, с кислотами образуют соли, хорошо растворимые в воде, спирте, хуже – в хлороформе и др. растворителях.

tпл – атропин – 187-191оС, скополамина гидробромид – 192-196оС

Качественные реакции

1. Препараты можно идентифицировать обще алкалоидными реакциями. Осадителями обычно являются: пикриновая кислота, KI3, реактив Драгендорфа и др.

2. Реакция Витали – Морена (реакция на троповую кислоту). Реакция основана на гидролизе препарата и нитровании выделившейся троповой кислоты (при выпаривании с концентрированной HNO3). При добавлении к остатку после выпаривания спиртового раствора гидроксида калия происходит образование окрашенного в фиолетовый цвет соединения хиноидной структуры:

Качественные реакции атропина

- фиолетовое окрашивание.

3. При нагревании основания атропиновых алкалоидов с раствором серной кислоты в присутствии кристаллика бихромата калия K2Cr2O7 ощущается запах горького миндаля вследствие образования бензальдегида:

Реакции атропина с альдегидам

Количественное определение

Выполняют методом неводного титрования HClO4 в безводной уксусной кислоте в присутствии индикатора кристаллического фиолетового до зеленого окрашивания.

Качественные реакции атропина

Кроме того, количественно определяют фотометрически по реакции с пикриновой кислотой – образуются желтые пикраты, нерастворимые в воде.

Физиологическая активность

Атропин, гиосциамин и скополамин проявляют холинолитическое и спазмолитической действие. Строго говоря, холинолитическое действие включает в себя спазмолитическое.

Блокируют Мускариновые холинорецепторы.

Ацетилхолин – медиатор, выделяющийся в синапсах нервно-мышечных соединений, в нейронах автономной нервной системы – симпатической и парасимпатической, а также в различных отделах головного мозга. Существует 2 типа рецепторов, активируемые никотином и мускарином: Н- и М- рецепторы.

Н – рецепторы присутствуют в скелетных мышцах и ганглиях. М – рецепторы симпатические синапсы, т. е. железы секреции, гладкие мышцы (пищевой тракт, бронхи, кровеносные сосуды, мочевыводящая система, матка и пр.), синапсы гиппокампа и коры головного мозга.

Качественные реакции атропина

** - мускарин из гриба Muscaria (мухомор);

*** - атропин в виде соли.

Если у мускарина полностью сохранен фрагмент – О – СН2 – СН2 – N+, то у атропина на 1 – СН2 группу больше и у мускарина этот фрагмент в той же конформации, что и у ацетилхолина в скошенной конформации., т. е. атропиновые алкалоиды, взаимодействуя с М-ацетилхолиновыми рецепторами, препятствует взаимодействию рецептора и медиатора.

Отсюда действие: расслабление гладкой мускулатуры – спазматическое, в том числе бронхов и сосудов, угнетение секреторной функции желез (слюнных, желудочных, потовых и др.). У атропина – очень важно – мидриатическое действие – расширение зрачка. У скополамина – больше действие на кору мозга – успокаивающее, противопркинсоническое.

Применяют: в глазной практике; скополамин – успокаивающее. При спастических состояниях – спазмы гладкой мускулатуры, часто с анальгетиками – морфин, промедол. Дозы очень маленькие: <0,05 мг на 1 прием. Чаще эти алкалоиды применяют в таблетках в виде экстракта в откашливающих, противоастматических средствах.

Смесь скополамина и гиосциамина в виде таблеток “Аэрон” применяют для предотвращения приступов морской болезни, а также для уменьшения слюноотделения в стоматологической практике.

Кроме того, очень важное значение имеет применение при отравлениях антихолинэстеразными соединениями – фосфорорганическими ядами, лекарствами; при отравлениях холинолитиками – карбахолин, мускарин – мухоморами и т. д.

Синтетические аналоги атропина и их действие

Являясь сильными холинолитиками, препараты группы атропина обладают очень серьезными недостатками. Главный – очень низкая избирательность – и центральное действие, и периферическое, т. е. много побочных эффектов (довольно сильный яд). В особенности это касается спазматического свойства. Поэтому возникла необходимость изыскания препаратов, проявляющих высокую холинолитическую активность, но действовали бы более избирательно.

На первом этапе синтезировались соединения, у которых лишь изменялась кислота, этерифицирующая спирт тропин, т. е. видоизменение структуры атропина.

Так появились 2 препарата:




Ответить

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Вы можете использовать HTML- теги и атрибуты:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

30 + = 37